AMD: Forschende der Tel Aviv University identifizieren einen neuen genetischen Risikofaktor
Forschende der Tel Aviv University haben einen neuen genetischen Risikofaktor für die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) identifiziert. Zum ersten Mal identifizierten sie Proteine, die eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung und Funktion des von der Krankheit betroffenen Gewebes spielen, fanden ihre genauen Stellen im Genom und entdeckten den Zusammenhang zwischen Veränderungen in diesen Genomregionen und dem AMD-Risiko.
In einem Statement erklären sie: „Die neue Entdeckung erweitert unser Verständnis der bisher unbekannten Funktion von Genomregionen außerhalb der Gene. Die von uns angewandte Methode könnte die Entschlüsselung weiterer genetischer Mechanismen ermöglichen, die an verschiedenen komplexen genetischen Krankheiten beteiligt sind.“
„In vergleichenden Studien wurden ganze Genomregionen identifiziert, die wahrscheinlich mit der Krankheit in Verbindung stehen, aber sie waren nicht in der Lage, ein bestimmtes Merkmal in diesen Regionen zu identifizieren und es als Risikofaktor zu definieren. Unsere Studie hat dieses Problem gelöst“, so Prof. Ran Elkon, eine der Leiterinnen der Studie.
Prof. Ruth Ashery-Padan, Tel Aviv University
Die Studie wurde von Prof. Ruth Ashery-Padan und Prof. Ran Elkon und ihren Forschungsteams Mazal Cohen Gulkar, Naama Mesika, Ahuvit David und May Eshel von der Abteilung für humane Molekulargenetik und Biochemie an der Sackler-Fakultät für Medizin und der Sagol School of Neuroscience der Tel Aviv University geleitet. Die Arbeit wurde in PLOS Biology veröffentlicht.
Entschlüsselung der Mechanismen einer komplexen Krankheit
Prof. Ashery-Padan erklärt, dass „eine der größten Herausforderungen in der heutigen Genforschung darin besteht, die genetischen Mechanismen komplexer Krankheiten zu entschlüsseln, die durch eine Kombination verschiedener genetischer und umweltbedingter Faktoren verursacht werden und nicht durch einen identifizierbaren Defekt in einem einzigen Gen. Diabetes, Darmerkrankungen und verschiedene psychische Erkrankungen sind nur einige Beispiele dafür. In unserer Studie haben wir uns auf die AMD konzentriert, die eine Degeneration der zentralen Netzhaut verursacht - eine der Hauptursachen für den Verlust des Sehvermögens im hohen Alter in den Industrieländern“.
Prof. Elkon fügt hinzu: „AMD hat eine bedeutende genetische Komponente. Studien, in denen die Genome von Menschen mit und ohne AMD sowie einer Reihe anderer komplexer genetischer Krankheiten verglichen wurden, haben Unterschiede in mehreren Genomregionen festgestellt, die wahrscheinlich mit Risikofaktoren für die Krankheit zusammenhängen. Diese Unterschiede wurden jedoch nicht in einem bestimmten Gen festgestellt, sondern in den ausgedehnten Regionen, die sich zwischen den Genen erstrecken und deren Funktionen und Wirkungsweisen noch weitgehend unbekannt sind. In vergleichenden Studien wurden zwar ganze Genomregionen identifiziert, die wahrscheinlich mit der Krankheit in Verbindung stehen, aber es war nicht möglich, ein bestimmtes Merkmal in diesen Regionen zu identifizieren und als Risikofaktor zu definieren. Unsere Studie hat sich mit diesem Problem befasst“.
Die Studie konzentrierte sich auf die Zellen des retinalen Pigmentepithels (RPE), das die Photorezeptoren in der Netzhaut trägt und sowohl für ihre anfängliche Entwicklung als auch für ihr Überleben während des gesamten Lebens eines Menschen wichtig ist. Den Forschern zufolge ist dieses Gewebe bereits in den frühesten Stadien der AMD betroffen.
„Unsere Ergebnisse geben neue Einblicke in eine bisher ungelöste Frage: die Funktionen und die Wirkungsweise von genomischen Sequenzen, die sich außerhalb der Gene befinden, und wie sie an komplexen genetischen Krankheiten beteiligt sind“. Prof. Ruth Ashery-Padan
Neuartige Forschungsmethode
„Zunächst wollten wir den genetischen Mechanismus verstehen, der die spezifische Aktivität der Zellen des Pigmentepithels aktiviert und reguliert“, sagt Prof. Ashery-Padan. „Durch eine Reihe von Experimenten, bei denen wir verschiedene Proteine sowohl in einem Mausmodell als auch in menschlichen Zellen ausgeschaltet haben, konnten wir zwei Schlüsselproteine, LHX2 und OTX2, identifizieren, die zusammen die Expression vieler für dieses Gewebe einzigartiger Gene bestimmen. Die Proteine fungieren als Transkriptionsaktivatoren - sie binden an spezifische Regulationsstellen im Genom und bestimmen so, welche Gene in einer bestimmten Zelle exprimiert werden.“
Die nächste Herausforderung bestand darin, die genaue Position der beiden Proteine im Genom zu kartieren. Die Forscher verwendeten die innovative Technologie ChIP-seq - eine DNA-Sequenzierungsmethode, die Bindungsstellen identifiziert, an denen Proteine an die DNA binden.
„Wir fanden heraus, dass die Bindungsstellen der beiden Proteine recht nahe beieinander lagen“, erklärt Prof. Elkon. „Darüber hinaus waren dieselben Stellen bereits zuvor als Risikofaktoren für AMD identifiziert worden - also Sequenzen, die Unterschiede zwischen Menschen mit und ohne AMD aufwiesen. Wir vermuten, dass Transkriptionsproteine aufgrund der veränderten DNA-Sequenzen in diesen Genomregionen ihre Bindungsstellen nicht leicht finden und binden können. Dadurch wird die Expression des nahe gelegenen, von den Transkriptionsproteinen regulierten Gens reduziert, das für einen Ionenkanal kodiert, der als wichtig für die Funktion des Auges bekannt ist. Der Rückgang der Genaktivität wirkt sich auf das gesamte Gewebe aus und erhöht das Risiko für die Entwicklung von AMD“.
Prof. Ashery-Padan fasst die Studie zusammen: „In unserer Studie haben wir zwei Proteine identifiziert, die mit Risikofaktoren für die komplexe genetische Augenkrankheit AMD in Verbindung stehen. Darüber hinaus konnten wir zum ersten Mal die genauen genomischen Stellen dieser Proteine kartieren und fanden heraus, dass sie in einer Region wirken, die zuvor als mit Risikofaktoren für AMD in Verbindung stehend identifiziert wurde. Unsere Ergebnisse geben neue Einblicke in ein bisher ungelöstes Problem: die Funktionen und die Wirkungsweise genomischer Sequenzen, die sich außerhalb der Gene befinden, und wie sie an komplexen genetischen Krankheiten beteiligt sind. Wir glauben, dass unsere neuartige Forschungsmethode die Identifizierung und Kartierung vieler anderer genetischer Mechanismen im Zusammenhang mit AMD und anderen komplexen genetischen Krankheiten ermöglichen wird.“
Quelle: Tel Aviv University
Originalpublikation: The LHX2-OTX2 transcriptional regulatory module controls retinal pigmented epithelium differentiation and underlies genetic risk for age-related macular degeneration